肿瘤突变负荷（TMB）的临床价值：《jQuery老虎机转向闪光灯 》

免疫检查点抑制剂的临床使用和众多突破，为晚期癌症治疗带来了革命性变化，然而，仅有20%的患者能够在免疫治疗中获益。

多年来，临床迫切寻找能够预测疗效的生物标记物，以确定免疫治疗的优势人群。

众多研究结果提示PD-L1免疫组化、T细胞浸润水平、T细胞受体克隆性、基因表达信号和外周血标记物与临床治疗疗效密切相关，其中，肿瘤突变负荷(TMB)在学术界和产业界均收到了极高关注度。

由于各肿瘤类型间TMB水平差异很大，且众多临床数据得到的差异化结果，让TMB监测的稳定性和可靠性得到了越来越多的讨论。

TMB循证依据仍薄弱早在20234年，TMB可能作为肿瘤免疫治疗效果的预测指标就已经得到行业关注。

科研人员在分析接受CTLA-4抗体治疗的黑色素瘤患者的全外显子测序数据时发现，肿瘤组织的突变负荷越高，免疫治疗获益的概率可能更高。

在此之后，围绕TMB的临床研究探索随着Checkmate-026试验推进正式翻开篇章。

该研究在PD-L1表达≥5%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，nivolumab(Opdivo)疗效错过了临床试验一级和二级终点，导致其在与pembrolizumab（Keytruda）的KeyNote-024试验的关键竞争中遭遇惨败。

但是，研究人员在后续的回顾性研究发现，如果选择TMB作为Opdivo治疗NSCLC的生物标记物，能显示出更明显的临床获益：高TMB亚组nivolumab的ORR较化疗明显提高（47%对比28%）且PFS明显延长（9.7个月对比5.8个月）。

BMS似乎看到了希望的曙光，Checkmate-227和Checkmate-568迅速启动，进一步证明了TMB是预测NSCLC免疫治疗效果的一个重要指标。

基于这些研究结果，NCCN也将TMB更新进入20239年NSCLC治疗指南。

后续在多个肿瘤领域，TMB的预测效果也初步得到了验证。

默沙东也进行了跟进，Keynote-158试验中，pembrolizumab单药用于治疗不可切除或转移性的肿瘤组织样本突变负荷高（TMB-H）≥10个突变/Mb的成人和儿童实体瘤患者，评估了肛门癌、胆管癌、宫颈癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、甲状腺癌、外阴癌、间皮瘤和神经内分泌肿瘤共9种不同的癌症，获得了阳性结果。

该研究也获得了美国FDA认可，相关适应症迅速获得批准。

对于TMB指标作为敏感指标是否具有临床意义，一直以来争议不绝于耳，临床研究和循证依据也呈现出差异化的结局。

以关键研究CheckMate-227为例，BMS为了给TMB提供高级别循证医学证据以证明其临床作用，在试验中期大幅增加了样本量，CheckMate-227研究基于TMB分析虽然得到了PFS的阳性结果，不过，OS却是阴性结果。

阿斯利康开展的NEPTUNE研究，也得到了令人失望的结果。

该研究是一项随机、开放标签、多中心的全球研究，针对所有意向性治疗人群，包括非鳞NSCLC、鳞状NSCLC、EGFR/ALK突变阴性、PD-L1表达水平不限。

主要分析人群是具有高TMB的患者，主要研究终点是TMB每兆碱基突变≥20（mut/Mb）的患者的OS，最终没有能够达到主要终点。

近段时间，国外还有部分研究对TMB与免疫治疗效果的关系提出质疑，尤其对于不同的癌症，TMB相差很大，TMB检测的实际价值究竟有多少，仍然值得探讨。

至少目前来看，PD-L1的表达水平仍然是应用最为广泛，同时也是相对客观的标志物。

TMB检测尚待标准化事实上，TMB作为单个生物标志物进行预测具有挑战。

NCCN指南也明确指出：“TMB是一种正在不断研究发展中的生物标志物，可能有助于选择适合接受免疫治疗的患者。

对于如何衡量TMB，目前尚没有达成共识。

”《AnnalsofOncology》和《Naturecommunications》近期均发表文章，从不同角度阐述观点，认为TMB检测并不能让肿瘤患者全部获益，无法达到预想中的临床效果。

德克萨斯大学安德森癌症中心等机构的科学家们通过研究发现，肿瘤中较高的基因突变率，即TMB，或许仅对预测部分癌症患者对免疫检查点抑制剂的临床反应有用。

上述研究还显示，在乳腺癌、前列腺癌等一些肿瘤中，高的新抗原水平并没有带来高的CTL浸润。

而如果把新抗原水平和CTL浸润正相关的叫Ⅰ类癌症，无关的叫Ⅱ类癌症，在每年新发的癌症中，I类癌症大概占比27%，Ⅱ类癌症大概占比52%。

结果显示，TMB和免疫治疗存在相关性的基本都是Ⅰ类肿瘤，比如黑色素瘤。

研究还显示，在子宫内膜癌、宫颈癌、结肠癌、黑色素瘤、肺腺癌、膀胱癌这些Ⅰ类癌症中，TMB可以在一定程度上预测免疫治疗效果。

硬币另一面，在三阴乳腺癌、前列腺癌、胶质瘤等Ⅱ类癌症中，TMB起到的疗效预测作用有限。

研究观点分析指出，尽管TMB状态能成功预测特定癌症类型患者对检查点阻断剂治疗的反应，比如黑色素瘤、肺癌和膀胱癌等，但其似乎与其它癌症患者治疗结局的改善并无关联，包括乳腺癌、前列腺癌和脑癌等。

此外，TMB作为一种潜在可预测免疫检查点抑制剂治疗疗效的生物标记物，从临床检测的视角，由于TMB检测目前尚未有标准化方法，导致检测结果也没有标准化，实践中仍然存在不小挑战，目前推荐采用大panel检测方法，但影响TMB检测结果的因素仍然较多。

行业普遍认为，关于TMB作为免疫治疗相关生物标志物仍需要更多的数据。